メトホルミンはAMPK-ACC経路を介した脂質代謝制御により抗糖尿病作用を示す

メトホルミン（1）はII型糖尿病薬成分として広く用いられています。1は細胞内脂質とグルコースの代謝に深くかかわるAMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）を活性化してその経路に作用すると考えられていますが，その詳細な作用機序は解明されていません。
AMPKは，アセチルCoAカルボキシラーゼ1（ACC1）の79番目のセリン（Ser79）およびアセチルCoAカルボキシラーゼ2（ACC2）の212番目のセリン（Ser212）をリン酸化することで，これらの酵素を不活性化します。これにより，アセチルCoAからマロニルCoAへの変換が阻害され，それに続く脂質代謝が制御されます。
そこでSteinbergらは，ACC1のSer79とACC2のSer212の両方に変異（Ser79Ala，Ser212Ala）を持つダブルノックインマウスを作製し，1の作用を検討しました。その結果，1によって活性化されたAMPKによるACC1とACC2の阻害的リン酸化がマウスの脂質代謝の制御に不可欠であり，肥満状態のマウスにおいてその脂質代謝制御がインスリン抵抗性改善に寄与している可能性も見出しています。