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TCI反応実例：ジヒドロピリジンカルボン酸エステルを原料とするC-アリールグリコシド合成反応

可視光レドックス触媒を用いたC-アリールグリコシド合成反応をご紹介します。ジヒドロピリジンカルボン酸をアルコールと縮合させた前駆体を調製後、可視光レドックス触媒による活性化でグリコシルラジカルを生成させることで、カップリング反応を行っています。

使用した化学品

• 3,5-Bis(ethoxycarbonyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-4-carboxylic Acid [B6316]
• 2,3,5-Tri-O-benzyl-α/β-D-ribofuranose (1)
• 4-Dimethylaminopyridine (= DMAP) [D1450]
• 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide Hydrochloride (= EDCI) [D1601]
• Dichloromethane
• Sodium Carbonate [S0560]
• 1,2,3,5-Tetrakis(carbazol-9-yl)-4,6-dicyanobenzene (= 4CzIPN)
• Methyl 4-Bromobenzoate [B0556]
• 2,2'-Bipyridyl (= bpy) [B0468]
• Nickel(II) Bromide Ethylene Glycol Dimethyl Ether Complex (= NiBr₂·DME) [N1050]
• 1,4-Dioxane

実施手順

4頚フラスコを窒素置換し、2,3,5-トリ-O-ベンジル-α/β-D-リボフラノース (1) (2.165 g, 5.15 mmol, 1 eq.)とジクロロメタン (26 mL)を仕込んだ。氷水浴にて内温5 ˚C以下に冷却して、DMAP (0.063 g, 0.51 mmol, 0.1 eq.)、EDCI (1.38 g, 7.21 mmol, 1.4 eq.)、3,5-ビス(エトキシカルボニル)-2,6-ジメチル-1,4-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸 (1.684 g, 5.66 mmol, 1.1 eq.)を加えた。30分攪拌後氷水浴を外し、46時間攪拌した。反応終了後、イオン交換水 (35 mL)を加えて反応を停止した。分液漏斗に移し、水層をジクロロメタン (10 mL)で2回抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水 (30 mL)で洗浄した。抽出した有機層を無水硫酸ナトリウム (10 g)で乾燥後、減圧下濃縮すると粗生成物 (褐色液体, 3.91 g)が得られた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 1:1, Rf = 0.45)で精製すると、化合物2 (2.99 g, 収率66%)が淡黄色液体として得られた。
30 mL 耐圧容器を窒素置換し、4CzIPN (0.0158 g, 0.020 mmol, 0.1 eq.)、4-ブロモ安息香酸メチル (0.0858 g, 0.399 mmol, 2.0 eq.)、炭酸ナトリウム (0.0443 g, 0.418 mmol, 2.1 eq.)、2,2'-ビピリジン (0.0086 g, 0.055 mmol, 0.28 eq.)を仕込んだ。その後、NiBr₂・DME (0.012 g, 0.040 mmol, 0.20 eq.)の1,4-ジオキサン (5 mL)溶液と2 (0.14 g, 0.20 mmol, 1.0 eq.)の1,4-ジオキサン (5 mL)溶液を反応容器に加えた。反応溶液を120 ˚Cに予熱したオイルバスに漬けて、Blue LEDランプをフラスコから2-3 cm程度離して設置し46時間照射しながら攪拌した。反応溶液を室温まで放冷後、溶液をセライトろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物 (黄色液体, 0.23 g)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 10:2, Rf = 0.30)で精製すると、化合物3 (0.053 g, 収率49%)が無色透明液体として得られた。

実施者コメント

• NiBr₂·DMEはグローブボックス中で、バイアルに入れて秤量した。また、1,4-ジオキサンを加えた後、超音波をかけて完溶させた。
• 1,4-ジオキサンは使用前に30分間脱気してから使用した。
• 光源はKessil A160WE Tuna Blue 40Wを二つ使用した。
• 反応溶液は¹H NMRとUPLCでモニタリングした。
• 3のα/β選択性は1：17であった。

分析データ

化合物 3

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃); δ 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.40-7.30 (m, 11H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.18-7.15 (m, 2H), 5.05 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.71-4.44 (m, 6H), 4.39-4.34 (m, 1H), 4.01 (dd, J = 5.3, 3.3 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.77 (dd, J = 6.9, 5.3 Hz, 1H), 3.65 (qd, J = 10.6, 3.9 Hz, 2H).

先行文献

• Diastereoselective Synthesis of Aryl C-Glycosides from Glycosyl Esters via C-O Bond Homolysis
• • Y. Wei, B. Ben-zvi, T. Diano, Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 9433.

その他の参考文献

• Highly stereoselective synthesis of aryl/heteroaryl-C-nucleosides via the merger of photoredox and nickel catalysis
• • Y. Ma, S. Liu, Y. Xi, H. Li, K. Yang, Z. Cheng, W. Wang, Y. Zhang, Chem. Commun. 2019, 55, 14657.