低分子医薬において、平面性、代謝安定性、水溶性、オフターゲットなどの改善のために、sp³炭素含有率が高いドラッグデザインが好まれています¹⁾。また、ベンゼン母核をsp³炭素豊富な等価体である生物的等価体 (バイオアイソスター)に置き換える研究も盛んです²⁾。その際の非常に有用な合成メソッドはC(sp²)-C(sp³)クロスカップリング反応です。この反応は、芳香環にアルキル基を直接導入することができます。近年では、アルキル基として、ハライドやカルボン酸の利用など、従来の有機金属に頼らない方法論が多数開発されています。その中でも特に、アリールハライドとアルキルハライドのクロスカップリング反応は、還元的クロス求電子剤カップリング (CEC, XEC)反応と呼ばれ、カップリングパートナーの入手しやすさや安定性の観点から注目を集めています³⁾。また、難易度が高いアルキル基の導入によって、新たな生理活性化合物の創出も期待できます。

従来の還元的クロス求電子剤カップリングでは、ニッケルの配位子としてビピリジル誘導体などの二座配位子がよく利用されてきました⁴⁾。しかし、合成が煩雑なため、それらの立体・電子的なチューニングは容易ではありません。一方、ジ(2-ピコリル)アミン (Di(2-picolyl)amine, DPA)型配位子は、窒素原子上のアルキル基と、ピリジン環上の置換基を変化させることによって立体的かつ電子的なチューニングが可能です⁵⁾。弊社では、3種類のDPA型配位子をご用意しています。

DPA型配位子を還元的クロス求電子剤カップリングに適用すると、標準的な配位子であるdtbbpy（製品コード：D3134）より良い結果を与えることが報告されています。一般的には、DPA型配位子のピリジン環上の置換基は電子豊富な方が好ましく、窒素上の置換基は立体的に小さい方がより良い結果を与えます。特に、ヘテロ環状アルキルブロミドなどの第二級アルキルブロミドは、第一級アルキルブロミドと比べて反応性が低下することが知られていますが、DPA型配位子を用いた場合はいくつかの基質で収率が改善することが分かっています。また、これらの配位子は探索研究における後期機能化、並列ライブラリー合成、ハイスループット実験 (HTE)にも有用です。

ページトップへ

製品

ページトップへ

特長

• アリールブロミドとアルキルブロミドのC(sp²)-C(sp³)クロスカップリング反応に利用可能
• ヘテロ環状アルキルブロミドなどの第二級アルキルブロミドにも適用可能
• 並列ライブラリー合成やハイスループット実験にも有用

ページトップへ

利用例（アルキルブロミドとアリールブロミドの還元的クロス求電子剤カップリング）⁵⁾

ページトップへ

弊社では、最新の創薬研究トレンドにマッチした多数の触媒やビルディングブロックを取り揃えております。創薬研究の成功のために、ぜひ弊社の試薬をご活用ください。

ページトップへ

関連製品

ページトップへ

関連製品特集ページ

• 創薬研究向けC(sp²)-C(sp³)クロスカップリング反応
• 還元的クロス求電子剤カップリング(CEC)用配位子

ページトップへ

関連製品カテゴリーページ

• 窒素-ドナー配位子 [触媒反応]
• ニッケル [触媒反応と無機化学]

ページトップへ

引用文献

• 1) Improvements in Aqueous Solubility in Small Molecule Drug Discovery Programs by Disruption of Molecular Planarity and Symmetry
  • M. Ishikawa, Y. Hashimoto, J. Med. Chem. 2011, 54, 1539.
• 2) Bioisosteres of the Phenyl Ring: Recent Strategic Applications in Lead Optimization and Drug Design
  • M. A. M. Subbaiah, N. A. Meanwell, J. Med. Chem. 2021, 64, 14046.
• 3) Nickel-Catalyzed Cross-Coupling of Aryl Halides with Alkyl Halides: Ethyl 4-(4-(4-methylphenylsulfonamido)-phenyl)butanoate
  • D. C. Salgueiro, L. E. Ehehalt, K. A. Johnson, D. J. Weix, Org. Synth. 2022, 99, 215.
• 4) Replacing Conventional Carbon Nucleophiles with Electrophiles: Nickel-Catalyzed Reductive Alkylation of Aryl Bromides and Chlorides
  • D. A. Everson, B. A. Jones, D. J. Weix, J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 6146.
• 5) Di(2-picolyl)amines as Modular and Robust Ligands for Nickel-Catalyzed C(sp²)−C(sp³) Cross-Electrophile Coupling
  • A. J. Rago, A. Vasilopoulos, A. W. Dombrowski, Y. Wang, Org. Lett. 2022, 24, 8487.

ページトップへ